Erbliche Darmerkrankungen

1. Klassische familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) und seltene Polyposis Syndrome

1. Klassische familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) und seltene Polyposis Syndrome (MAP, Juvenile Polyposis, Peutz-Jeghers-Syndrom) und Sulindac-Chemoprävention

Die FAP ist eine obligate Präkanzerose mit autosomal dominantem Erbgang, deren Penetranz meist vollständig ist. Die Erstbeschreibung von Patienten mit disseminierter Kolon- und Rektumpolyposis erfolgte bereits 1882. Lockhardt - Mummery erkannte und beschrieb erstmalig 1925 die Vererblichkeit. Gardner et al. sowie Turcot  identifizierten in den fünfziger Jahren den autosomalen Erbgang der Erkrankung, sodass erstmals sichere individuelle Prognosen über die familiären Erkrankungsrisiken möglich wurden.

Klinischer Verlauf und Mortalität
Diese Erkrankungen sind durch das zunehmende Auftreten von Polypen gekennzeichnet, welche sich zunächst vornehmlich in Kolon und Rektum manifestieren. Die klinische Manifestation der Adenome beginnt, in Abhängigkeit von der Polyposisform, meist während der zweiten und dritten Lebensdekade. Mit zunehmender Dauer der Erkrankung nehmen die Adenome an Größe, Zahl und Dysplasietendenz zu; unbehandelt entwickeln sich Kolonkarzinome. Das Risiko einer karzinomatösen Entartung ist stark von der genetisch vorliegenden Form der Polyposis abhängig. Es beträgt fast 100% bei der klassischen FAP. Die Wahrscheinlichkeit einer Kolonkarzinomentstehung bei der klassischen FAP beträgt in den ersten 5 Jahren nach Diagnostik der ersten Adenome ca. 10%, es steigt nach 15 bis 20 Jahren auf ca. 30% und erreicht 100% nach über 30-jährigem Krankheitsverlauf.

Eine allgemeine Übersicht der Todesursachen eines großen FAP-Kollektivs zeigt, dass 58,2% der Patienten im Durchschnittsalter von 41 Jahren an den Folgen kolorektaler Karzinome sterben. 10,9% versterben wegen eines Desmoids (Durchschnittsalter 33 Jahre), 8,2% entwickeln ein periampulläres Karzinom (Durchschnittsalter 49 Jahre), 7,3% haben einen Hirntumor (Durchschnittsalter 19 Jahre). Seltene Todesurachen sind Peritonealkarzinose, und Nebenierenkarzinome (ca. 1%). Haupttodesursache nach operativer Therapie der FAP sind Desmoid-Tumore und das periampulläre Karzinom.

Klinische Befunde  der FAP und anderer Polyposis Syndrome
Die Diagnostik der klassischen FAP und ihrer verwandten Unterformen und Varianten stützt sich entscheidend auf 1. das klinische Bild der Erkrankung und das Vorhandensein extracolischer Befunde, 2. auf eine Stammbaumerhebung wegen des familiären Charakters des Syndromes und um zu spezifizieren, ob eine Spontanmutation vorliegt, 3. die Mutationsanalyse des APC- Gens.

Trotz umfangreicher Diagnostik ist eine Subklassizfizierung der hereditären Polyposen schwierig. Die Ursache dieser Problematik liegt zum einen in der großen Zahl der genetischen Mutationen welche einer Polyposis assoziiert sind, zum anderen in den unterschiedlichen phänotypischen Ausprägungen innerhalb von Familien mit ein und demselben genetischen Defekt. Neben klassischen FAP existieren Sonderformen, die in der Vergangenheit ausschließlich empirisch beschrieben wurden. In den letzten Jahren gelang die Differenzierung der  zugrundeliegenden Mutationen. Klinisch bedeutend sind das autosomal dominant vererbbare Gardner Syndrom und das Turcot Syndrom, bei denen durch das Auftreten echter Adenome in der zeitlichen Folge ein deutlich erhöhtes Kolonkarzinomrisiko besteht. Der Polymorphismus dieser Syndrome erschwert die Diagnostik erheblich.

Der genetische Defekt dieser Gruppe von Syndromen und ihrer Varianten beruht auf Mutationen des Adenomatosis Polyposis Coli (APC) Gens auf dem langen Arm des Chromosoms 5.

Nahezu 90% aller bekannten Mutationen sind innerhalb der ersten Hälfte des APC Gens lokalisiert. Insbesondere zwischen den Codon 1000 und 1600 bestehen sogenannte Clusterregionen, in denen Mutationsanhäufungen vorliegen. Insgesamt liegen in diesem relativ kleinen Abschnitt allein 30% aller bekannten APC Mutationen. Dabei sind dort wiederum derartige hot spots auf den Codons 1061, 1309 und 1465 zu finden. Mutationen im Bereich des Codons 1309 sind klinisch von starker Virulenz und führen zu aggressiven Symptomausprägungen der intestinalen Polyposis, sodass deren Diagnostik auch frühzeitig Einfluss auf Observation und Therapie nehmen kann.

Ein Teil der hereditären Adenomatosen hat zusätzlich Defekte im Bereich der mismatch-repair Gene, mit der Folge von Replikationsfehlern der DNA (z. B. bei Turcot Syndrom).

Die Inzidenz der klassischen FAP reicht von 1:5.000 bis 1:17.000, dabei sind Spontanmutationen, mit bis zu 30 % der beschriebenen Krankheitsfälle, häufig. Bei Betroffenen dieser autosomal dominant vererblichen Adenomatosis beträgt die Penetranz der Erkrankung bis zum 40. Lebensjahr nahezu 100%. Maligne entartete Adenome finden sich häufig zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr (Durchschnittsalter 39 Jahre). Das Karzinomrisiko steigt ab dem 30. Lebensjahr steil an.

Das autosomal dominant vererbliche Gardner Syndrom ist phänotypisch durch die Kolonadenomatose und durch eine Reihe extraintestinaler Zusatzsymptome gekennzeichnet. Die Häufigkeit des Gardner Syndromes beträgt etwa 1:14.000 Geburten (19). Das klassische Trias des Gardner Syndroms umfasst drei Hauptsymptome (nach Gardner): 1. Familiäre Adenomatosis coli, 2. Osteome und Desmoide in charakteristischen Lokalisationen und 3. multipel auftretende Dermatosen. Seit 1962 wurden auch ausgeprägte Dentitionsstörungen subsummiert.

Der Adenombefall des Gastrointesinaltraktes erstreckt sich beim Gardner Syndrom neben dem Kolon insbesondere auf den Duodenalbereich und die Ampulla Vaterii (Bild 2) sowie den Magenfundus. Deswegen besteht beim Gardner Syndrom ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Papillen- und Pankreaskarzinomen. Diese sind grundsätzlich aber auch bei der FAP und dem Turcot Syndrom möglich. Das mittlere Lebensalter bei Diagnosestellung der periampullären und duodenalen Karzinome liegt bei 45 Jahren. Das Risiko ein periampulläres Karzinom oder eine Pankreasneoplasie zu entwickeln, wird für FAP und Gardner Patienten mit 3-8 % angegeben und liegt somit höher als in der Gesamtbevölkerung (Inzidenz 0,1-0,5% ). Die Karzinome der Papilla vaterii und des Duodenalbereichs entwickeln sich meist nachdem die Polyposis 15 Jahre bestanden hat. Neben den vorgenannten bösartigen Neubildungen wurden darüber hinaus Karzinome des Ductus hepaticus und choledochus sowie der Gallenblase beschrieben. Das Manifestationsalter des Gardner Syndroms und der FAP ist weitgehend identisch. Das Durchschnittsalter der Patienten bei Erstdiagnostik eines Karzinoms liegt beim Gardner Syndrom mit 44 Jahren ca. 15 Jahre vor dem der Patienten mit sporadischen Polypen.

Eine weitere Assoziation von FAP und Gardner Syndrom besteht zu semimalignen Desmoiden und zu Fibrosarkomen, erstmals 1923 beschrieben als lokal infiltrierende fibroblastische Desmoide. Haupttodesursachen der Polyposis-Patienten, bei denen ein kolorektales Karzinom durch prophylaktische Kolektomie verhindert wurde, sind periampulläre Karzinome und Desmoide. Die Desmoide sind semimaligne fibroblastische Tumore, die sich am häufigsten im Mesenterialbereich finden, wobei durch lokal infiltrierendes Wachstum eine Destruktion und Kompression der mesenterialen Blutgefäße möglich ist. Als weitere typische Lokalisation finden sich Desmoide bei FAP im Bereich der Bauchdecke, aber auch eine extraabdominelle Lage von Desmoiden mit meist mildem Verlauf  ist möglich. Synonym werden die mesenterial wachsenden Desmoide auch als aggressive Fibromatose bezeichnet, die einereseits infiltratives und destruierendes Wachstum haben, jedoch Metastasenbildungen sehr selten beschrieben sind und dann eher Hinweis für echte Fibrosarkome sind. Die Inzidenz dieses Tumorleidens beim Gardner Syndrom liegt zwischen 3 und 17% . Das Durchschnittsalter der Desmoid-Patienten beträgt im Durchschnitt 34,5 Jahre, mit 65% der Patienten sind Frauen häufiger betroffen. Aufgrund dieser Geschlechtsverteilung besteht sehr wahrscheinlich ein wachstumsfördernder hormoneller Einfluss auf die Desmoidentstehung. Desmoide treten häufig bei jüngeren und schwangeren Frauen auf und bilden sich mit dem Einsetzen der Menopause gelegentlich zurück. In vitro konnte ein proliferations-fördernder Effekt von Östrogenen an Desmoidzellen nachgewiesen werden.

Neben den hormonellen Einflüsse auf Entstehung und Wachstumsverhalten der Desmoide besteht oft ein Zusammenhang mit einem zuvor erfolgten chirugischen oder akzidentellen Trauma (z. B. die notwendige prophylaktische Kolektomie). Da Desmoide rezidivfreudige Tumore sind und bei  unvollständiger (R2) Resektion agressiver und schneller wachsen, ist die Indikation zur chirugischen Intervention bevorzugt bei der kurativen Resektion (R0 Resektion) oder bei vitaler Indikation zu stellen. Medikamentös können Regressionen, Remissionen durch Sulindactherapie erzielt werden. Ebenfalls wurde über den erfolgreichen Einsatz von Antiöstrogenen wie Tamoxifen, Torimefene und Testolacton berichtet. Die Kombination von Sulindac (ein nichtsteroidales Antiphlogistikum) mit Östrogenantagonisten stellt derzeit das Standardtherapieregime zur Behandlung langsam wachsender Desmoide dar. Der Einsatz klassischer Zytostatika ist bisher schnell wachsenden Tumoren vorbehalten (z. B. Doxorubicin, Vincristin, Cyclophosphamid, Azathioprin). Eine Bestrahlung wird üblicherweise postoperativ, nach R2 Resektion, gestellt.

Ein aktueller Vortrag (2012) über die Therapie der Desmoide bei FAP kann als Powerpoint-Präsentation angefordert werden (prof.winde(at)klinikum-herford.de)

Benigne Knochentumoren und Weichteiltumoren treten, im Zusammenhang mit dem Gardner Syndrom, häufig während der Wachstumsphase der Patienten auf. Osteome finden sich häufig im Bereich der Mandibula, der Maxilla und der langen Röhrenknochen bei FAP. Epidermiszysten und Fibrome werden gehäuft bei Polyposispatienten diagnostiziert. Sie werden bereits im Säuglings- und Kleinkinderalter bei 50% der Patienten beobachtet. Papilläre Schilddrüsenkarzinome, gutartige Adnex-Tumore aber auch Ovarialkarzinome wurden bei FAP und der ihr nahestehenden Polyposen beschrieben.

Ein weiteres extraintestinales Symptom ist die typische Hypertrophie des Retinapigments (congenital hypertrophy of the retinal pigment epihelium, CHRPE). Ähnlich der übrigen extracolischen Manifestationen ist diese Pigmenthypertrophie nicht obligat mit einer Polyposis vergesellschaftet sondern ist an einen Mutationsdefekt in einem definierten Bereich des APC Gens gebunden.

Das Turcot Syndrom ist eine seltene Variante der klassischen FAP und wurde 1959 erstmals beschrieben. Es besteht beim Turcot Syndrom typischerweise eine erhöhte Inzidenz von malignen und benignen Hirntumoren, wie Glioblastoma multiforme des Cerebrums und Medulloblastome des Kleinhirns, seltener werden auch Spongioblastome (Grad II - III) und Astrozytome beschrieben. Diese Hirnturmore manifestieren sich meist in der zweiten Lebensdekade der Patienten (Durchschnittsalter 15 Jahre) und sind mit einer hohen Mortalität behaftet. Daher versterben diese Hirntumorpatienten bevor andere Symptome des Turcot Syndroms, wie die Ausbildung einer Kolonpolyposis, klinisch relevant werden können. Es finden sich auch gelegentlich auftretende Café au lait Flecken des Körperstamms und der Extremitäten. Es finden sich auch Duodenal- und Papillenadenome, daher wurden für das Turcot Syndrom, ähnlich wie beim Gardner Syndrom und der klassichen FAP, Papillenkarzinome beschrieben. Die genetischen Ursachen des Turcot Syndroms gehen auf Mutationen des APC Gens zurück, zusätzliche oder isolierte Defekte in einem mismatch-repair Gen mit der Folge existieren teilweise, mit der Folge von somatischen Mutationen und der phänotypischen Erkrankung.

  • In naher Verwandschaft zur FAP und dem HNCCP steht das hereditary flat adenom syndrome oder auch attenuated APC (AAPC ) gebräuchlich und nach neueren genetischen auch die seit 2005 beschriebene MAP-MUTYH assoziierte Polyposis (MUTHY (Y165C, Q377X). Das Krankheitsbild wird autosomal rezessiv vererbt. Diese Form der Polyposis wurde erstmals 1992 von Spirio et al. beschrieben. Phäntoypisch ist die Ausbildung multipler flacher, plaqueartiger Adenome im rechtsseitigen Kolon, in ähnlicher Lage wie die Kolonepithelveränderungen der HNPCC. Die Gesamtzahl der hierbei auftretenden Adenome übersteigt selten die Zahl von 100. Mit zunehmender Dysplasie kommt es zum Auftreten von Kolon-Karzinomen zwischen dem vierzigsten und sechzigsten Lebensjahr. Der Altersgipfel bei der Diagnose eines kolorektalen Karzinomes liegt bei dem hereditary flat adenoma syndrom 15 Jahre hinter dem der klassischen FAP. Darüber hinaus sind bei der MAP ebenfalls Duodenal- und Magenfunduspolypen (24%) und daraus resultierende Karzinome möglich. Im Gegensatz zur FAP wurde bei dieser Polyposis bis heute kein Vorkommen von Desmoiden beschrieben.

Eine Variante der FAP mit vollkommen fehlenden oder nur sehr diskreten vereinzelten Kolonadenomen wurde erstmals 1996 beschrieben, wobei ebenfalls eine Mutation des APC Gens besteht und eine häufig massive Desmoidausbildung sowie der Befall durch kolorektale Karzinome ohne ausgeprägter Polyposis auffallend ist. Diese FAP ähnliche Konstellation wird seit 1996 als hereditary desmoid disease oder familial infiltrative fibromatosis bezeichnet und als eine AAPC Variante betrachtet.

AAPC Patienten tragen die APC Gen Mutation am proximalen Ende des APC Gens. Ursächlich für die schwache Syndrom-Ausprägung könnte die mögliche partielle Funktionsfähigkeit des APC-Proteinproduktes sein, entweder aufgrund der Proteinlänge oder durch Co-Aggregation der APC-Proteine im Sinne eines dominant negativen Prozesses.

Call-up-Policy und Screening-Untersuchungen als Früherkennungsmaßnahme bei FAP
Die Call-up-policy geht auf die Gründung des ersten Polyposisregisters 1925 im St. Mark's Hospital London zurück. Da damals die familiäre Komponente der FAP mit der nachfolgenden malignen Transformierung kolorektaler Polypen erkannt worden war, liegt es nahe, betroffene Familien über eine Stammbaumerstellung zu erfassen und die Verwandten ersten Grades der betroffenen Patienten und deren Geschwister zu ermitteln.

Dadurch werden betroffene Patienten früher der chirurgischen Therapie zugeleitet. Folgerichtig steigt die Lebenserwartung der FAP-Patienten durch eine prophylaktische Operation. Dieser Nutzeffekt der "Call-up-Policy" ist überzeugend dokumentiert. Liegt die Anzahl der kolorektalen Karzinome anläßlich deren Operation die Diagnose FAP gestellt worden ist bei 70%, werden in einem Kollektiv mit "Call-up-Patienten" vergleichsweise nur 12-14% Karzinome gefunden. Der frühere Beginn der "Call-up"-Untersuchungen im Alter zwischen 10 und 25 Jahren führt bei der Erstuntersuchung zur weiteren Reduktion der Zahl kolorektaler Karzinome auf 5,2% , im Vergleich zu 20,3% bei symptomatischen Patienten.

Das Screening sollte die häufigsten Merkmale der phänotypischen Expression der kolorektalen und extrakolischen Manifestation erfassen. Der Beginn der Screening-Untersuchungen sollte in der Pubertät, ab dem 10. Lebensjahr, liegen. Die frühzeitige Gewöhnung an die regelmäßigen Untersuchungen soll dazu beitragen, die Compliance der Patienten zu erhöhen. Obwohl Berichte über das Auftreten von Kolonkarzinomen bei FAP-Kindern glücklicherweise sehr selten sind, sind schwere Dysplasien im Kolon auch schon bei Kindern Jungen festgestellt worden.

Nachfolgende Screening Untersuchungen sollten bei Polyposis-Patienten als Aufnahmestatus erfolgen. Die Untersuchung beinhaltet mindestens die Rektoskopie und Sigmoidoskopie, die Koloskopie folgt spätestens im Intervall von 3-6 Monaten. Sind noch keine kolorektalen Polypen ausgebildet, sind ein- bis zweijährliche Re-Koloskopien ratsam. Ein humangenetisches Beratungsgespräch und der Aufbau eines Stammbaums sind bei betroffenen Patienten die Regel. Eine Kiefer-Pantomographie ist nicht allgemeiner Untersuchungsstandard. Da Osteomen gemeinsam mit CHRPE-Läsionen eine hohe Spezifität (95%) und Vorhersage-Wert (93,6%) für FAP beigemessen wurde, läßt sich eine Indikation für die Untersuchung ableiten.

Die CHRPE als Screening-Test ist wegen der hohen Zahl negativer Befunde bei FAP-Patienten umstritten. Wegen der Häufigkeit gastroduodenaler Polypen sollte die Ösophago-Gastro-Duodenoskopie mit Biopsie in jedem Fall durchgeführt werden. Die Untersuchung erfolgt meistens bei Erwachsenen, auf alle Fälle jedoch vor einer Kolektomie. Die Wiederholung hängt von der Ausprägung des endoskopischen Befunds ab. Bei großen Adenomen werden kürzere Untersuchungsintervalle empfohlen (z. B. 3-12 Monate). Finden sich keine gastroduodenalen Polypen, reichen Kontrollen in 2-3 jährlichem Abstand aus. Duodenalpolypen sollten mindestens jährlich kontrolliert werden, wobei die Häufigkeit der Untersuchung vom Dysplasiegrad der Adenome und der Lokalisation (Papilla Vateri) abhängig gemacht werden muss. Eine prophylaktische Operation wird bei sich möglicherweise entwickelnden periampullären Adenomen wird nicht empfohlen.

Die regelmäßigen Untersuchungen wegen FAP sollten mindestens bis zum 45. Lebensjahr fortgesetzt werden; die Terminierung der regelmäßigen Untersuchungen ist noch sehr different und reicht bis zum 60. Lebensjahr.

Chirurgische Therapie bei FAP und Polyposis-Syndromen

Die Wahl des Operationszeitpunkts
Übereinkunft besteht jedoch darin, die betroffenen Patienten frühzeitig zu behandeln, da in wenigen Fällen bereits im Adoleszentenalter Kolonkarzinome aufgetreten sind. Einige Zentren empfehlen die prophylaktischen Operationen unverzüglich nach Diagnosestellung der FAP. Andere empfehlen die Operation erst nachdem sich erste Adenome ausgeprägt haben, meistens im Alter von 14-15 Jahren. Da Desmoid-Tumore als extrakolische Manifestation der FAP häufig wenige Jahre nach der Laparotomie auftreten, kann eine frühzeitige Operation mit der rascheren Ausprägung einer Desmoidentwicklung verknüpft sein, sodass sich der Vorteil der sehr frühzeitigen Kolektomie mit dem Nachteil der evtl. früheren Desmoid-Entwicklung relativiert. Järvinen empfiehlt die Operation zu einem späteren Zeitpunkt, erst im Alter von 20 bis maximal 25 Jahren, sofern die bekannten Adenome kleiner als 5 mm sind, spätestens jedoch bei Auftreten von Symptomen. 

Keine der operativen Therapien heilt das Krankheitsbild der familiären adenomatösen Polyposis, es wird jedoch das Organ mit der wahrscheinlichsten malignen Entartung suffizient therapiert.

Proktokolektomie mit endständigem Ileostoma

Die vollständige Entfernung des Kolons und Rektums ist, mit dem Vorzug der Simplizität des Verfahrens und einer niedrigen perioperativen Mortalitätsrate, die radikalste Operation. Jedoch besteht der Nachteil des Sphinkterverlusts und der Stomaanlage. Der elektiv durchgeführte Eingriff hat eine Operationsmortalität von 0,7 bis 2,3%. Die Spätmortalitätsrate beträgt ca. 1,6 bis 3%. 13 bis 16% der Patienten mit Ileostoma werden innerhalb der ersten 2 Jahre nach der Primäroperation erneut operiert, vornehmlich zur notwendigen Korrektur des Ileostomas, wegen perinealer und peristomaler Wundheilungsstörungen oder wegen Passagestörungen. Eine häufige Komplikation, neben der psychischen Belastung durch das Stoma, ist die postoperative sexuelle Dysfunktion. Die Indikation für dieses Verfahren ist gering, meistens die Methode der Wahl bei wenigen älteren Patienten mit FAP und tiefsitzenden Rektumkarzinom, ferner nach massiven Komplikationen nach ileopouchanalen Operationen oder bei Patienten die einer regelmäßigen Kontrolle des Rektums mental nicht zugänglich sind.

Proktokolektomie mit Kock's-Pouch (kontinente Ileostomie)
Der Wunsch nach einem kontinenten Ileumreservoir führte zur Pouchvorschaltung vor das kontinente Ileostoma. Ein Problem dieser Kontinenz-Konstruktion ist die häufig (5-90%, im Mittel 40%) auftretende Inkontinenz und Hernierung der Ventilkonstruktion. Als Folge der operativen Erfahrungen wird die Indikation für dieses Verfahren heute kaum mehr gestellt.

Kolektomie mit ileorektaler Anastomose (IRA)
Diese Operation galt früher in allen Polyposis-Zentren als die Standardtherapie. Die nach IRA erstmals beobachtete Reversion der verbliebenen Rektumadenome hat dem Verfahren erheblichen Vorschub gegeben, wobei es sich jedoch nicht um einen dauerhaften Effekt handelt. Die Operation ist einzeitig und mit einer geringen Mortalitäts- und Morbiditätsrate belastet. Die Erholungsphase nach IRA ist kürzer als nach pouchanaler Anastomose. Die Länge des zu verbleibenden Rektums wird mit 18-11 cm angegeben. Das funktionelle Ergebnis wird übereinstimmend als gut bezeichnet. Die Stuhlfrequenz beträgt 3-4 Entleerungen/Tag und nimmt im Alter gering zu. Die Verwendung von Antidiarrhoika ist bei ca. 17% der Patienten erforderlich. Langzeitnachteil der Methode ist ein Restrisiko zur Entwicklung von Rektumkarzinomen nach ileorektaler Anastomose, welches wegen stark divergierender Angaben zur Rektumkarzinom-Inzidenz unterschiedliche Gewichtung erfährt. Eine steigende Inzidenz für Rektumkarzinome nach IRA besteht in zunehmendem Lebensalter. Der Umstand verbleibender Rektummukosa zwingt zur regelmäßigen endoskopischen Kontrolle des Rektums und des terminalen Ileums in Abständen von 3-12 Monaten mit der Notwendigkeit der Polypenabtragung.

Eine Indikation für die IRA besteht für Patienten mit genetisch definierter attenuated FAP/MAP und für Patienten mit geringem Rektumkarzinomrisiko, d.h. bei Mutationen unterhalb des Codons 1250. Im kritischen Vergleich zwischen IRA und ileoanalem Pouch schneidet im Langzeitvergleich und hinsichtlich der Comorbidität die IRA besser ab, sodass bei guter Compliance und geringem Rektumpolypenaufkommen, bzw. bei passendem Genlokus, die IRA einen bleibenden Stellenwert behält.  

Sulindac-Chemoprävention (nicht-steroidale anti-inflammatorische Substanz) nach Kolektomie mit ileorektaler Anastomose

Im Jahre 1983 erscheint die erste Mitteilung über den Einsatz von Sulindac bei Patienten mit FAP (103). Es handelt sich um die zufällige Beobachtung eines Nebeneffekts der Behandlung eines Desmoids bei einem Patienten mit Gardner-Syndrom: Nach oraler Therapie mit Sulindac (75 oder 150 mg/Tag) bilden sich nach subtotaler Kolektomie verbliebene Rektumpolypen zurück. Die erste Studie mit 11 Patienten mit Gardner-Syndrom oder FAP unter oraler Sulindac-Therapie (150-200 mg zweimal täglich) zeigt nach 6-12 Monaten ebenfalls eine nahezu vollständige Reversion der Polypen. Eine erste randomisierte, placebo-kontrollierte Doppelblindstudie an 10 kolektomierten Patienten mit FAP mit 400 mg Sulindac/Tag per os ergibt bei 6 Patienten eine komplette Reversion und bei 3 Patienten eine fast komplette Reversion der Rektumpolypen. Nach Absetzen der Therapie tritt ein Rezidiv der Polypen auf. Im Jahre 1991 startete eine nicht-randomisierte Phase-II-Dosisfindungsstudie an 15 kolektomierten FAP-Patienten mit ileorektaler Anastomose, wobei die lokale (rektale) Applikation von Sulindac mit 300 mg/d begann und unter der Prämisse der vollständigen Polypenrückentwicklung (Reversion) eine Dosisreduktion bis auf 50 mg/Tag angschlossen wurde, um einerseits die Effektivität der rektalen Applikation zu erfahren und andererseits die effektive Erhaltungsdosis nach Polypenreversion herauszufinden. Bei 13 von 15 Patienten wurde innerhalb der ersten 6 Monate Dauertherapie eine komplette Polypenrückbildung erreicht, die Dosis konnte auf eine durchschnittliche Dosis von 67 mg Sulindac reduziert werden, die Polypenzahl war signifikant reduziert. Die Studie wurde fortgesetzt, nach 33 Monaten konnte bei 87% der Patienten eine vollständige, dauerhafte Polypenrückbildung dokumentiert werden. Mittlererweile ist die Studie für weitere FAP-Patienten geöffnet worden. Die Nebenwirkungen der low-dose Sulindac Chemoprävention sind gering und umfassen vornehmlich Nachblutungen nach Biopsie-Entnahme.

Bei 509 Nachuntersuchungen innerhalb von fünf Studienjahren wurden 51 Meldungen über unerwünschte Nebenwirkungen aufgenommen, im Einzelnen 4 Gastritiden unter Hochdosis-Therapie (300 mg), 25 Nachblutungen nach Biopsieentnahme, 8 Zahnfleischblutungen, eine Aktivierung eines Lichen ruber. Die dreimonatlichen Laborwertkontrollen zeigten, auch bei engmaschigerer Kontrolle (6 Wochen), im Trend keine signifikanten Abweichungen von den Grenzwerten.

Die Wirkungsweise von Sulindac beeinflusst multimodal komplexe biochemische Systeme der Tumorpromotion und ist einer Einzelwirkung nicht alleine zuordenbar. Es konnte gezeigt werden, dass eine signifikante Reduktion der Mukosa-Proliferationsindizes (PCNA, Ki67) unter Sulindac-Therapie erreicht wurde, die Proliferationshemmung liegt im Niveau der physiologischen Mukosaproliferation. Der Effekt war über Jahre hinaus im Vergleich mit Kontrollgruppen konstant. Die reversible Hemmung der Prostaglandinsynthese (COX I/II), ein wesentlicher Tumorpromotoren des kolorektalen Karzinoms, führte konsekutiv zur signifikanten Reduktion der PGE2 und PGF2alpha-Synthese (108). Die Expression des ras-Onkogens war nach sechs Monaten Sulindac- Dauertherapie (50 mg/d) nicht mehr nachweisbar, die Expression des p53 Tumorsuppressorgens wurde signifikant reduziert. Gleichfalls wurde das apoptose-blockierende Protein bcl-2 überexprimiert. Es zeigte sich, dass die Überexpression von bcl-2 stets im Falle der Polypenreversion vorlag und sich das Expressionsmuster p53/bcl-2 im Falle der Polypenneubildung reziprok, bereits vor der phänotypischen Ausbildung von Mikroadenomen, änderte. Eine wesentliche onkogene Tyrosinkinase (HER-2) wird unter low dose Sulindac Dauertherapie signifikant reduziert nachgewiesen. Ein Einfluss auf die Apoptose war zuvor schon von anderen Arbeitsgruppen nachgewiesen worden. Die präoperative Therapie symptomatischer FAP-Kinder (Blutung, schleimige Diarrhoe) mit initialer low-dose Sulindac Therapie führte nach drei Monaten Dauertherapie zu Symptomfreiheit, Stabilisierung des Hb-Werts und videodokumetierter Adenomrückbildung.

Die Sulindac-FAP-Studie wird zur Ermittlung von Langzeitergebnissen fortgesetzt, sie ist derzeit weltweit die einzige Langzeitstudie (Studienleitung G. Winde, Klinikum Herford).

Kolektomie, Proktomukosektomie und ileo-pouchanale Anastomose
Die Idee der ileoanalen Anastomose geht auf Nissen zurück und ist erst Jahre später erneut aufgegriffen worden. Das gebräuchlichste Ileumreservoir ist heute der J-Pouch. Die Pouch-Operation ist derzeit die gebräuchlichste Operationsmethode für die klassische FA. Diese Verfahren sind immer indiziert, wenn nach Kolektomie mit IRA im Rektum erneut viele Adenome auftreten oder wenn bei Diagnosestellung der FAP ein ausgeprägter Rektumbefall vorliegt. Die Mortalitätsrate der verschiedenen Pouch-Konstruktionen beträgt 0-1%. Zur Morbiditätsrate tragen hauptsächlich folgende Komplikationen bei: Anastomoseninsuffizienz, obstruktive Störungen am Dünndarm (7-20%), Wundheilungsstörungen (6-13%), Anastomosenstenosen (10-12%). Septische Komplikationen im kleinen Becken machen 6-24% aus. Komplikationen nach Ileostomaverschluss treten einer Übersicht nach in 6-10% der Fälle auf. Als Spätkomplikation wird die Pouchitis registriert, deren Ätiologie noch unklar ist. Endoskopisch finden sich Mukosaveränderungen vom Erythem bis hin zu schwersten Ulzerationen (125) die Angaben hierzu differieren zwischen 7-44% für die verschiedenen Pouch-Konstruktionen. Pouchitis ist bei FAP-Patienten, im Gegensatz zu Pouch-Operationen bei Colitis ulcerosa, sehr selten. Die Darmtätigkeit ist nach Pouch-Operationen gehäuft, meistens zwischen 3-7 Entleerungen/Tag, wobei die spontane Defäkation ohne regelmäßige Unterstützung mittels Katheter für 76-100% der Patienten die Regel ist. Nächtliche Stuhlentleerungen und Stuhlschmieren werden in 5,6-24% der Fälle festgestellt. Unzufriedenheit mit der Pouchfunktion führt in 5-20% der Fälle wieder zur Aufhebung der Pouch-Konstruktion mit Anlage eines endständigen Ileostomas.

Das Belassen eines 1-2 cm schmalen zirkulären Streifens anorektaler Mukosa oberhalb der Linea dentata ist obsolet. Die Folgen sind Neoplasien in diesem Mukosabereich bis hin zur Karzinomentwicklung. Bei ileopouchanaler Anastomose besteht ein nicht unerhebliches Risiko zur Entwicklung von Adenomen im Anastomosenbereich, welches mit der Zeit ansteigt und nach sieben Jahren 18% beträgt. Nach sieben Jahren finden sich bei handgenähten Anastomosen nur 10%, bei Stapler-Anastomosen aber 31% Adenome.

Keinesfalls können die Patienten mit kontinenzerhaltenden Pouch-Operationen aus einer regelmäßigen rektoskopischen Überwachung des Pouches entlassen werden, da das neoplastische Potential der Pouch-Mukosa noch weitgehend unbekannt ist. Eine jährliche Kontrolle des Pouches ist regelhaft durchzuführen.

Peutz-Jeghers Syndrom
Das PJS ist autosomal dominant vererbbar, es ist charakterisiert durch die Ausbildung hamartomatöser gastroontestinaler Polypen und durch die typische Hautpigmentierung. Ursache für das PJS sind Mutationen auf dem Chromosom 19 STK11/LKB1 (19p13,3). PJS-Polypen haben einen zerklüfteten Wuchs, sie sind von einer normalen Epithelschicht der entsprechenden gastrointestinalen Lokalisation überzogen. Die Polypen sind vorwiegend im Dünndarm lokalisiert, kommen aber auch im Magen und Kolon vor. Die Größe variiert erheblich, erreicht auch mehere Zentimeter und wirkt dadurch obstruktiv mit Ileussyptomatik. Die Polypen kommen gehäuft im befallenen Segment vor, sie werden bereits im ersten Lebensjahrzehnt angelegt, die Symptomatik folgt erst zwischen dem 2. und 3. Jahrzehnt. Typische Symptome sind Blutung, Obstruktion, Invagination, Ulzeration. Die Hautpigmentierung durch feinfleckige Melanin-Granula kommen typischerweise im perioralen Bereich und in der Backenschleimhaut vor, sie werden aber auch auf den Armen, Fußsohlen, Fingern, perianal und auch im Intestinum beobachtet. Die Flecken treten auch während der ersten Lebensjahre auf, verblassen aber mit der Zeit etwas.

Krebsrisiko
Hamartomatöse Polypen entarten in 2-13% der Fälle maligne (143). Magen- und Duodenal-Karzinome sind typisch, aber auch Mamma-CA, Zervix- und Ovarial-CA wurden beschrieben. Benigne Ovarialtumoren sind typisch beim PJS. Die Malignitätsentwicklung kann nach Diagnosestellung innerhalb von 12 Jahren bereits die Hälfte des Patientenguts ausmachen.

Screening-Untersuchungen
Diese Maßnahmen sollten bei den wahrscheinlich betroffenen Patienten spätestens im 2. Lebensjahrzent beginnen, sofern die Patienten bereits noch nicht symptomatisch wurden. Jährlich sollte ein Hämoccult-Test erfolgen, alle drei Jahre eine Koloskopie, ebenso alle drei bis fünf Jahre eine Ösophagogastroduodenoskopie mit Polypektomie, gefolgt von einer selektiven Dünndarmpassage. Auch müssen eine regelmäßige Mamma-Palpation und die Sonographie des Unterbauchs erfolgen.

Chirurgische Therapie
Polypen des oberen Gastrointestinaltraktes und im Kolon sollten endoskopisch entfernt werden. Symptomatische Polypen im Dünndarm müssen entweder operativ oder im Rahmen einer Enteroskopie (single oder double balloon enteroscopy) entfernt werden. Anläßlich der Laparatomie muss die Chance für eine totale intraoperative Intestinoskopie mit endoskopischer oder offener Polypektomie genutzt werden.

Juvenile Polyposis
Nur 1-2% aller Kinder haben juvenile Polypen, von dieser kleinen Gruppe von Patienten haben ca. ein Drittel mehr als 10 Polypen, die dann als juvenile Polyposis mit autosomal dominantem Erbgang und hoher Penetranz der Krankheit beschrieben wird. Der genetische Defekt wurde dem Chromosom 18 zugeordnet (SMAD4 (18q21),BMPR1A/ALK3). Die Polypen sind häufig gestielt, rund, glatt, oft mit entzündlichem Infiltrat besetzt und zeigen zystisch dilatierte Drüsen. Die Oberfläche zeigt das Epithel der Ursprungsstelle im Gastrointestinaltrakt. Die Polypen bilden sich im ersten Lebensjahrzehnt, werden symptomatisch wenn sich dutzende oder hunderte Polypen ausgebildet haben, meistens bis zum Erreichen des 3. Lebensjahrzehnts.

Krebsrisiko
Das Risiko zur Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms liegt bei mindestens 9%. Obwohl adenomatöse und maligne Transformation in juvenilen Polypen bekannt wurden, ist unklar, ob sie auch die Ursache für die Karzinomentwicklung sind.

Screening
Die Screening Untersuchungen sollten wie beim PJS erfolgen, wobei besonderer Wert auf die Kolondiagnostik gelegt werden muss. Dafür können die Untersuchungen des oberen Gastrointestinaltrakts und des Dünndarms prolongiert durchgeführt werden. Die genetische Mutationsanalyse ist noch nicht vollständig geklärt, der Genlokus 10q22-24 ist aber ursächlich mit der juvenilen Polyposis verbunden.

Chirurgische Therapie
Juvenile Polypen müssen, sofern möglich, in jedem Fall endoskopisch entfernt werden. Sind sehr viele Polypen auf einem Kolonsegment vorhanden oder im Kolon langstreckig verteilt, so kommt die Kolonsegmentresektion oder auch die subtotale Kolektomie in Betracht.

 


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